Amaryl

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Amaryl está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 véase Estudios clínicos (14.1). Limitaciones de uso importantes Amaryl no deben ser utilizados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 o la cetoacidosis diabética, ya que no sería efectiva para estas afecciones. Amaryl Dosis y administración La dosis recomendada Amaryl se deben administrar con el desayuno o la primera comida principal del día. La dosis inicial recomendada de Amaryl es de 1 mg o 2 mg una vez al día. Los pacientes con mayor riesgo de hipoglucemia (por ejemplo, la edad avanzada o pacientes con insuficiencia renal) deben comenzar con 1 mg una vez al día véase Advertencias y precauciones (5.1) y Uso en poblaciones específicas (8.5. 8.6). Después de alcanzar una dosis diaria de 2 mg, más aumentos de dosis se pueden hacer en incrementos de 1 mg o 2 mg en base a los pacientes de respuesta de la glucemia. La titulación no debería ocurrir con mayor frecuencia que cada 12 semanas. Se recomienda un régimen de dosis de tratamiento conservador para los pacientes en mayor riesgo de hipoglucemia ver Advertencias y precauciones (5.1) y Uso en poblaciones específicas (8.5. 8.6). La dosis máxima recomendada es de 8 mg una vez al día. Los pacientes de ser transferido a Amaryl de sulfonilureas vida media más larga (por ejemplo, clorpropamida) puede tener efecto del fármaco se solapan durante 12 semanas y deben ser supervisados ​​adecuadamente para la hipoglucemia. Cuando colesevelam se coadministra con glimepirida, la concentración plasmática máxima y la exposición total a la glimepirida se reduce. Por lo tanto, Amaryl debe ser administrado al menos 4 horas antes de colesevelam. Formas farmacéuticas y concentraciones Amaryl se formula en forma de comprimidos de: 1 mg (de color rosa, de cara plana, rectangular con lados con muescas en doble bisect, impresos con AMA RYL en un lado) 2 mg (verde, de cara plana, rectangular con lados con muescas en doble bisect, impresa con AMA RYL en un lado) 4 mg (azul, de cara plana, rectangular con lados con muescas en doble bisect, impresa con un AMA RYL en un lado) Contraindicaciones Amaryl está contraindicado en pacientes con antecedentes de una reacción de hipersensibilidad a : derivados de sulfonamidas: Los pacientes que han desarrollado una reacción alérgica a sulfonamidas derivados pueden desarrollar una reacción alérgica a Amaryl. No use Amaryl en pacientes que tienen un historial de una reacción alérgica a derivados de sulfonamidas. reacciones de hipersensibilidad reportados incluyen erupciones cutáneas con o sin prurito, así como las reacciones más graves (por ejemplo, anafilaxis, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, disnea) véase Advertencias y precauciones (5.2) y Reacciones adversas (6.2). Advertencias y precauciones Hipoglucemia Todas las sulfonilureas, incluyendo Amaryl, pueden causar hipoglucemia severa ver Reacciones Adversas (6.1). La capacidad de los pacientes para concentrarse y reaccionar puede verse afectada como resultado de la hipoglucemia. Estos deterioros pueden presentar un riesgo en situaciones que precisen de especial importancia, como la conducción o utilización de otros tipos de maquinaria. La hipoglucemia severa puede conducir a la pérdida del conocimiento o convulsiones y puede dar lugar a la pérdida temporal o permanente de la función cerebral o la muerte. Los pacientes deben ser educados para reconocer y tratar la hipoglucemia. Tenga precaución al inicio y al aumento de las dosis de Amaryl en pacientes que puedan estar predispuestos a la hipoglucemia (por ejemplo, los ancianos, los pacientes con insuficiencia renal, los pacientes con otros medicamentos antidiabéticos). Debilitados o pacientes desnutridos, y los que tienen glándulas suprarrenales, pituitaria, o insuficiencia hepática son particularmente susceptibles a la acción hipoglucemiante de medicamentos reductores de la glucosa. La hipoglucemia es también más probable que ocurra cuando la ingesta calórica es deficiente, después de un ejercicio intenso o prolongado, o cuando se ingiere alcohol. Los primeros síntomas de la hipoglucemia pueden ser diferentes o menos pronunciados en los pacientes con neuropatía autonómica, los ancianos y en pacientes que están tomando el bloqueo de medicamentos u otros agentes simpaticolíticos beta-adrenérgicos. Estas situaciones pueden resultar en hipoglucemia grave antes de que el paciente es consciente de la hipoglucemia. Las reacciones de hipersensibilidad se han producido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con Amaryl, incluyendo reacciones graves como anafilaxia, angioedema, y ​​el síndrome de Stevens-Johnson. Si se sospecha de una reacción de hipersensibilidad, interrumpa de forma inmediata Amaryl, evaluar otras causas potenciales para la reacción y establecer un tratamiento alternativo para la diabetes. La anemia hemolítica Las sulfonilureas pueden causar anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Debido a Amaryl es una sulfonilurea, tenga precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y considerar el uso de una alternativa no sulfonilurea. Hay también informes posteriores a la comercialización de anemia hemolítica en pacientes que reciben Amaryl que no han conocido la deficiencia de G6PD ver Reacciones Adversas (6.2). El aumento de riesgo de mortalidad cardiovascular con sulfonilureas La administración de fármacos hipoglucemiantes orales se ha informado de que se asocia con aumento de la mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento con dieta sola o con dieta e insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por la University Group Diabetes Program (UGDP), a largo plazo, ensayo clínico prospectivo diseñado para evaluar la eficacia de los medicamentos hipoglucemiantes para prevenir o retrasar las complicaciones vasculares en pacientes con linfoma no-insulino-dependiente diabetes. En el estudio participaron 823 pacientes que fueron asignados al azar a uno de cuatro grupos de tratamiento UGDP informó que los pacientes tratados durante 5 a 8 años con dieta y una dosis fija de tolbutamida (1,5 gramos por día) tenían una tasa de mortalidad cardiovascular aproximadamente 21/2 veces la de los pacientes tratados con la dieta sola. no se observó un aumento significativo en la mortalidad total, pero el uso de tolbutamida se suspendió en base al aumento de la mortalidad cardiovascular, limitando de este modo la oportunidad para el estudio para mostrar un aumento de la mortalidad general. A pesar de la controversia acerca de la interpretación de estos resultados, las conclusiones del estudio UGDP proporcionan una base adecuada para esta advertencia. El paciente debe ser informado de los posibles riesgos y ventajas de Amaryl y de modos alternativos de terapia. Aunque sólo un medicamento en la clase de las sulfonilureas (tolbutamida) se incluyó en este estudio, es prudente desde un punto de vista de la seguridad de tener en cuenta que esta advertencia también se puede aplicar a otros fármacos hipoglucemiantes orales en esta clase, en vista de su estrecha similitud en el modo de la acción y la estructura química. Resultados macrovasculares No se han realizado estudios clínicos que establezcan pruebas concluyentes de la reducción del riesgo macrovascular con Amaryl o cualquier otro fármaco antidiabético. Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas graves se discuten con más detalle a continuación y en otros lugares en el etiquetado: En los ensayos clínicos, las reacciones adversas más comunes fueron hipoglucemia con Amaryl, mareos, astenia, dolor de cabeza y náuseas. La experiencia clínica Ensayos Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica. Aproximadamente 2.800 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con Amaryl en los ensayos clínicos controlados. En estos ensayos, aproximadamente 1.700 pacientes fueron tratados con Amaryl durante al menos 1 año. La Tabla 1 resume los eventos adversos, con excepción de la hipoglucemia, que se informaron en 11 ensayos controlados con placebo, independientemente de ser considerados como posible o probablemente relacionadas con la medicación del estudio. La duración del tratamiento varió de 13 semanas a 12 meses. Términos que son reportados representan las que se produjeron con una incidencia del 5 entre los pacientes tratados con Amaryl y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo. Tabla 1. Once agrupado Placebo-Controlled Trials que van desde 13 semanas a 12 meses: Eventos Adversos (Excluyendo hipoglucemia) que ocurra en 5 de los pacientes tratados con Amaryl y con una incidencia mayor que con el placebo en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlados con placebo ensayo de monoterapia, de 14 semanas de duración, los pacientes que ya están en tratamiento con sulfonilurea se sometió a un período de lavado de 3 semanas después fueron aleatorizados a Amaryl 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. Los pacientes asignados al azar a Amaryl 4 mg u 8 mg fueron sometidos a titulación forzada de una dosis inicial de 1 mg a estas dosis finales, según la tolerancia ver Estudios clínicos (14.1). La incidencia global de la posible hipoglucemia (definida por la presencia de al menos un síntoma de que el investigador cree podría estar relacionado con la hipoglucemia no se requiere una medición de glucosa concurrente) era 4 para Amaryl 1 mg, 17 para Amaryl 4 mg, 16 para Amaryl 8 mg y 0 para el placebo. Todos estos eventos fueron auto-tratado. En un estudio doble ciego, ensayo de monoterapia aleatorizado controlado con placebo, de 22 semanas de duración, los pacientes recibieron una dosis inicial de 1 mg o placebo diariamente Amaryl. La dosis de Amaryl se valoró a un objetivo de glucosa plasmática en ayunas de 90 150 mg / dL. Las dosis diarias finales de Amaryl fueron de 1, 2, 3, 4, 6 u 8 mg ver Estudios clínicos (14.1). La incidencia global de la posible hipoglucemia (como se define anteriormente para la prueba de 14 semanas) para Amaryl vs. placebo fue de 19,7 frente a 3,2. Todos estos eventos fueron auto-tratado. El aumento de peso: Amaryl, como todas las sulfonilureas, puede causar aumento de peso, véase Estudios clínicos (14.1). Reacciones alérgicas: En los ensayos clínicos, las reacciones alérgicas, tales como prurito, eritema, urticaria y erupciones maculopapulares o morbiliformes, ocurrieron en menos de 1 de los pacientes tratados con Amaryl. Estos pueden resolver a pesar del tratamiento continuado con Amaryl. Hay informes posteriores a la comercialización de las reacciones alérgicas más graves (por ejemplo, disnea, hipotensión, shock) véase Advertencias y precauciones (5.2). Elevada alanina aminotransferasa (ALT): En 11 ensayos controlados con placebo combinados de Amaryl, 1,9 de los pacientes tratados con Amaryl y 0.8 de los pacientes tratados con placebo desarrollaron ALT sérica mayor de 2 veces el límite superior del rango de referencia. Experiencia post-comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de Amaryl. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo anafilaxis, angioedema y síndrome de Stevens-Johnson véase Advertencias y precauciones (5.2) La anemia hemolítica en pacientes con y sin deficiencia de G6PD véase Advertencias y precauciones (5.3) Deterioro de la función hepática (por ejemplo, con colestasis e ictericia), como así como la hepatitis, que puede progresar a insuficiencia hepática. La porfiria cutánea tarda, reacciones de fotosensibilidad y vasculitis alérgica leucopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia trombocitopenia (incluidos los casos graves con recuento de plaquetas inferior a 10.000 / L) y púrpura trombocitopénica hepática reacciones porfiria y reacciones tipo disulfiram La hiponatremia y el síndrome de la hormona antidiurética inapropiada (SIADH), con mayor frecuencia en pacientes que están tomando otros medicamentos o que tienen condiciones médicas conocidas por causar hiponatremia o el aumento de liberación de la hormona antidiurética Interacciones medicamentosas fármacos que afectan metabolismo de la glucosa Un número de medicamentos que afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir Amaryl ajuste de la dosis y en particular un estrecho seguimiento de la hipoglucemia o que empeora el control glucémico. Los siguientes son ejemplos de medicamentos que pueden aumentar el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas, incluyendo Amaryl, el aumento de la susceptibilidad y / o la intensidad de la hipoglucemia: medicamentos antidiabéticos orales, acetato de pramlintida, insulina, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), H 2 antagonistas de los receptores, fibratos, propoxifeno, pentoxifilina, análogos de somatostatina, esteroides anabólicos y andrógenos, ciclofosfamida, phenyramidol, guanetidina, fluconazol, sulfinpirazona, tetraciclinas, claritromicina, disopiramida, quinolonas, y aquellos medicamentos que son altamente unido a proteínas, tales como fluoxetina, drogas, salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, cumarinas, probenecid y los inhibidores de la monoamino oxidasa antiinflamatorios no esteroideos. Cuando estos medicamentos se administran a un paciente que recibe Amaryl, vigilar estrechamente al paciente para la hipoglucemia. Cuando estos medicamentos se retiran a un paciente que recibe Amaryl, vigilar estrechamente al paciente por empeoramiento de control de la glucemia. Los siguientes son ejemplos de medicamentos que pueden reducir el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas, incluyendo Amaryl, lo que lleva a un empeoramiento de control de la glucemia: inhibidores de danazol, glucagón, somatropina, proteasa, medicamentos antipsicóticos atípicos (por ejemplo, olanzapina y clozapina), barbitúricos, diazóxido, laxantes, rifampicina, tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, hormonas tiroideas, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos (p. ej. epinefrina, salbutamol, terbutalina), y la isoniazida. Cuando estos medicamentos se administran a un paciente que recibe Amaryl, vigilar estrechamente al paciente por empeoramiento de control de la glucemia. Cuando estos medicamentos se retiran a un paciente que recibe Amaryl, vigilar estrechamente al paciente para la hipoglucemia. Los betabloqueantes, clonidina y reserpina pueden producir tanto potenciación o debilitamiento de Amaryls efecto reductor de la glucosa. Tanto la ingesta aguda y crónica de alcohol puede potenciar o reducir la acción hipoglucemiante de Amaryl de una manera impredecible. Los signos de hipoglucemia pueden ser reducidos o ausentes en pacientes que toman medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina. Miconazol una interacción potencial entre miconazol oral y sulfonilureas que conducen a la hipoglucemia severa ha sido reportado. Si esta interacción también ocurre con otras formas de dosificación de miconazol no se conoce. Citocromo P450 2C9 Interacciones Puede haber una interacción entre la glimepirida y los inhibidores (por ejemplo, fluconazol) e inductores (por ejemplo rifampicina) del citocromo P450 2C9. El fluconazol puede inhibir el metabolismo de la glimepirida, provocando un aumento de las concentraciones plasmáticas de glimepirida lo que puede conducir a la hipoglucemia. La rifampicina puede inducir el metabolismo de la glimepirida, causando disminución de las concentraciones plasmáticas de glimepirida que puede conducir a un empeoramiento del control glucémico. La administración concomitante de Colesevelam Colesevelam puede reducir la concentración plasmática máxima y la exposición total de glimepirida cuando los dos se coadministran. Sin embargo, la absorción no se reduce cuando se administra glimepirida 4 horas antes de colesevelam. Por lo tanto, Amaryl debe ser administrado al menos 4 horas antes de colesevelam. 8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo Embarazo Categoría C No hay estudios adecuados y bien controlados de Amaryl en mujeres embarazadas. En estudios con animales no hubo un aumento en las anomalías congénitas, pero un aumento en las muertes fetales en ratas y conejos a dosis de glimepirida 50 veces (ratas) y 0,1 veces (conejos) la dosis máxima recomendada para humanos (en base al área de superficie corporal). Esta toxicidad fetal, observado sólo en dosis que inducen hipoglucemia materna, se cree que está directamente relacionada con la acción farmacológica (hipoglucémico) de glimepirida y se ha observado de manera similar con otras sulfonilureas. Amaryl debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Dado que los datos sugieren que la glucosa sanguínea anormal durante el embarazo se asocia con una mayor incidencia de anomalías congénitas, el tratamiento de la diabetes durante el embarazo debe mantener la glucosa en sangre lo más cerca posible de lo normal. Efectos no teratogénicos: hipoglucemia grave prolongada (4 a 10 días) se ha reportado en los neonatos nacidos de madres que recibieron una sulfonilurea en el momento de la entrega. Madres lactantes: No se sabe si Amaryl se excreta en la leche humana. Durante los estudios de pre y post-natal en ratas, las concentraciones significativas de glimepirida estaban presentes en la leche materna y el suero de los cachorros. Las crías de ratas expuestas a altos niveles de glimepirida durante el embarazo y la lactancia desarrollado deformidades esqueléticas que consisten en manteca, el engrosamiento y la flexión del húmero durante el período postnatal. Estas deformaciones esqueléticas se determinó que eran el resultado de enfermería de madres expuestas a la glimepirida. Sobre la base de estos datos en animales y la posibilidad de hipoglucemia en un lactante, se debe decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir Amaryl, teniendo en cuenta la importancia de Amaryl a la madre. Uso pediátrico La farmacocinética, eficacia y seguridad de Amaryl se han evaluado en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 como se describe a continuación. Amaryl no está recomendado en pacientes pediátricos debido a sus efectos adversos sobre el peso corporal y la hipoglucemia. La farmacocinética de una dosis única de 1 mg de Amaryl se evaluó en 30 pacientes con diabetes tipo 2 (macho 7 Mujer 23) entre los 10 y los 17 años. La media (4.1 horas). La seguridad y eficacia de Amaryl en pacientes pediátricos se evaluó en un solo ciego, de 24 semanas de duración que asignaron al azar 272 pacientes (/ dl. La metformina se inició el 8 de 126 mg a 500 mg dos veces al día y se titularon en la semana 12 hasta 1000 mg dos veces todos los días (media de la última dosis 1.365 mg). Después de 24 semanas, la diferencia media del tratamiento global de la HbA1c entre Amaryl y metformina fue de 0,2, lo que favorece la metformina (intervalo de confianza del 95 -0.3 a la 0.6). sobre la base de estos resultados, el juicio no cumplía con su objetivo principal de mostrar una reducción similar en la HbA1c con Amaryl en comparación con la metformina. Tabla 2. cambio desde el inicio de la HbA 1C y el peso corporal en pacientes pediátricos de tomar Amaryl o metformina El perfil de reacciones adversas en pacientes pediátricos tratados con Amaryl fue similar a la observada en los adultos ver Reacciones adversas (6). eventos hipoglucémicos documentados por la glucosa en sangre valores de 36 mg / dl se observó en 4 de los pacientes pediátricos tratados con Amaryl y en 1 de los pacientes pediátricos tratados con metformina. un paciente de cada grupo de tratamiento experimentó una hipoglucemia severa episodio (gravedad se determinó por el investigador basado en signos observados y síntomas). Uso geriátrico En ensayos clínicos de Amaryl, 1053 de 3491 pacientes (30) eran mayores de 65 años de edad. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no pueden descartarse. No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de glimepirida entre los pacientes con diabetes tipo 2 de 65 años (N42) ver Farmacología Clínica (12.3). La glimepirida se excreta principalmente por el riñón. Los pacientes ancianos son más propensos a tener insuficiencia renal. Además, la hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos véase Dosis y Administración (2.1) y Advertencias y precauciones (5.1). Tenga precaución al iniciar Amaryl y el aumento de la dosis de Amaryl en esta población de pacientes. Insuficiencia renal: Para reducir al mínimo el riesgo de hipoglucemia, la dosis inicial recomendada de Amaryl es de 1 mg al día para todos los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal ver Dosis y Administración (2.1) y Advertencias y precauciones (5.1). Un estudio de titulación de dosis múltiple se llevó a cabo en 16 pacientes con diabetes tipo 2 y las dosis deterioro usando renales que van desde 1 mg a 8 mg al día durante 3 meses. aclaramiento de creatinina basal varió de 1,060 ml / min. La farmacocinética de Amaryl se evaluaron en el estudio de titulación de dosis múltiples y los resultados fueron consistentes con los observados en los pacientes que participaron en un estudio de dosis única. En ambos estudios, el aclaramiento total relativo de Amaryl aumenta cuando se deteriora la función renal. Ambos estudios también demostraron que la eliminación de los dos metabolitos principales se redujo en pacientes con insuficiencia renal ver Farmacología Clínica (12.3). Sobredosis Una sobredosis de Amaryl, al igual que con otras sulfonilureas, puede producir hipoglucemia severa. Los episodios leves de hipoglucemia se pueden tratar con glucosa oral. reacciones hipoglucémicas graves constituyen emergencias médicas que requieren tratamiento inmediato. La hipoglucemia grave con coma, crisis o trastornos neurológicos se pueden tratar con glucagón o glucosa intravenosa. Una observación continua y la ingesta de hidratos de carbono adicionales pueden ser necesarias ya que la hipoglucemia puede recurrir tras una aparente recuperación clínica véase Advertencias y precauciones (5.1). Descripción Amaryl Amaryl es una sulfonilurea oral que contiene el principio activo glimepirida. Químicamente, la glimepirida es identificado como 1-p-2- (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolina-1-carboxamido) ethylphenylsulfonyl-3- (trans-4-metilciclohexilo) urea (C 24 H 34 N 4 O 5 S) con un peso molecular de 490,62. La glimepirida es de color blanco a blanco amarillento, cristalino, sin olor a polvo prácticamente no tiene olor y es prácticamente insoluble en agua. La fórmula estructural es: comprimidos Amaryl contienen el ingrediente activo glimepirida y los siguientes ingredientes inactivos: lactosa (hidratada), glicolato de almidón de sodio, povidona, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. Además, las tabletas de Amaryl 1 mg contienen óxido férrico rojo, Amaryl 2 mg comprimidos contienen óxido férrico amarillo y azul FDC 2 Laca de aluminio. Amaryl - Mecanismo de Farmacología Clínica de Acción glimepirida reduce principalmente de glucosa en la sangre al estimular la liberación de insulina de las células beta del páncreas. Las sulfonilureas se unen al receptor de sulfonilurea en la membrana plasmática de las células beta del páncreas, que lleva al cierre del canal de potasio sensible a ATP, estimulando de este modo la liberación de insulina. Farmacodinámica En sujetos sanos, el tiempo para alcanzar el efecto máximo (concentraciones mínimas de glucosa en sangre) fue de aproximadamente 23 horas después de dosis orales únicas de Amaryl. Los efectos de Amaryl en la HbA 1c. glucosa plasmática en ayunas y glucosa posprandial se han evaluado en ensayos clínicos ver Estudios Clínicos (14). Farmacocinética Absorción: Los estudios con dosis orales únicas de glimepirida en sujetos sanos y con múltiples dosis orales en pacientes con diabetes tipo 2 mostraron concentraciones de fármaco máxima (C max) de 2 a 3 horas después de la dosis. Cuando glimepirida se administre con las comidas, la media de Cmax y AUC (área bajo la curva) se redujeron en 8 y 9, respectivamente. Glimepirida no se acumula en el suero después de la dosificación múltiple. La farmacocinética de glimepirida no difiere entre sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. El aclaramiento de glimepirida tras la administración oral no cambia en el rango de dosis de 1 mg a 8 mg, lo que indica una farmacocinética lineal. En sujetos sanos, las variabilidades intra e interindividual de los parámetros farmacocinéticos fueron glimepirida 1529, respectivamente. Distribución: Después de la administración intravenosa en sujetos sanos, el volumen de distribución (Vd) fue de 8,8 L (113 ml / kg), y el aclaramiento corporal total (CL) fue de 47,8 ml / min. La unión a proteínas era mayor que 99,5. Metabolismo: La glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa ya sea después de una dosis intravenosa u oral. Los metabolitos principales son el derivado de ciclohexilo hidroxi metilo (M1) y el derivado de carboxilo (M2). Citocromo P450 2C9 está involucrado en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 se metaboliza adicionalmente a M2 por una o varias enzimas citosólicas. M2 es inactivo. En los animales, M1 posee alrededor de un tercio de la actividad farmacológica de la glimepirida, pero no está claro si M1 resulta en efectos clínicamente significativos sobre la glucosa en sangre en seres humanos. Excreción: Cuando C-14 glimepirida se administre por vía oral a 3 sujetos sanos de sexo masculino, de aproximadamente 60 de la radiactividad total se recuperó en la orina en 7 días. M1 y M2 representan el 8,090 de la radioactividad recuperada en la orina. La relación de M1 a M2 en la orina fue aproximadamente de 3: 2 en dos sujetos y 4: 1 en un sujeto. Aproximadamente el 40 de la radiactividad total se recuperó en las heces. M1 y M2 representaron aproximadamente el 70 (relación de M1 a M2 fue 1: 3) de la radiactividad recuperada en las heces. No fármaco original se recuperó a partir de orina o heces. Después de la dosificación intravenosa en los pacientes, no se observó excreción biliar significativa de glimepirida o su metabolito M1. Los pacientes geriátricos: Una comparación de la farmacocinética de glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2 la holgura ajustada al peso promedio para los pacientes de mayor edad fue de aproximadamente 11 superior a la de los pacientes más jóvenes. Género: No hubo diferencias entre varones y mujeres en la farmacocinética de glimepirida, cuando se hizo el ajuste por las diferencias en el peso corporal. Raza: No se han realizado estudios para evaluar los efectos de la raza en la farmacocinética de glimepirida, pero en los ensayos controlados con placebo de Amaryl en pacientes con diabetes tipo 2, la reducción de la HbA 1C fue comparable en los caucásicos (n 536), los negros (n 63) , y los hispanos (n 63). Insuficiencia renal: Una dosis única, estudio abierto Amaryl 3 mg se administra a pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave según lo estimado por el aclaramiento de creatinina (CLcr): Grupo I consistió en 5 pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 20 ml / min). Aunque, las concentraciones séricas de glimepirida disminuyó con la disminución de la función renal, Grupo III tenía un 2.3 veces mayor AUC medio de M1 y un 8,6 veces mayor AUC medio de M2 ​​en comparación con el correspondiente AUC promedio en el Grupo I. La aparente vida media terminal (T 1/2) para glimepirida no cambió, mientras que la vida media de M1 y M2 aumentaron a medida que disminuye la función renal. La media de la excreción urinaria de M1 más M2 como un porcentaje de la dosis disminuyó de 44,4 para el Grupo I a 21,9 para el Grupo II y 9,3 para el Grupo III. Insuficiencia hepática: No se sabe si hay un efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de Amaryl debido a la farmacocinética de Amaryl no ha sido adecuadamente evaluados en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes obesos: La farmacocinética de glimepirida y sus metabolitos se midieron en un estudio de dosis única que participaron 28 pacientes con diabetes tipo 2 que o bien tenían un peso corporal normal o eran obesos mórbidos. Mientras que el t máx. aclaramiento y volumen de distribución de glimepirida en los pacientes con obesidad mórbida fueron similares a los del grupo de peso normal, los obesos mórbidos tenían menor Cmax y AUC que los de peso normal. La media de C max. AUC 0NG / mL, respectivamente. Aspirina. En un estudio doble ciego, aleatorizado, de dos periodos, cruzado, los sujetos sanos se les suministró placebo o aspirina 1 gramo tres veces al día durante un período de tratamiento total de 5 días. En el Día 4 de cada periodo de estudio, se administró una dosis única de 1 mg de Amaryl. Las dosis Amaryl se separaron por un período de lavado de 14 días. La co-administración de aspirina y Amaryl dio lugar a una disminución del 34 en el AUC de glimepirida media y una disminución en el 4 significa glimepirida C máx. Colesevelam: La administración concomitante de colesevelam y glimepirida determinó una reducción de glimepirida AUC 0 o C máx. -6 Y 3, respectivamente, véase Dosis y Administración (2.1) e Interacciones farmacológicas (7.4). Cimetidina y ranitidina. En una, abierto, aleatorizado, cruzado de 3 vías, sujetos sanos recibieron una dosis única de 4 mg de Amaryl solo, Amaryl con ranitidina (150 mg dos veces al día durante 4 días se administró Amaryl en el día 3), o Amaryl con cimetidina (800 mg al día durante 4 días Amaryl se administró en el día 3). La coadministración de cimetidina o ranitidina con una sola dosis oral de 4 mg de Amaryl no alteró significativamente la absorción y disposición de glimepirida. Propranolol. En un estudio doble ciego, aleatorizado, de dos periodos, cruzado, los sujetos sanos se les dio un placebo o propranolol 40 mg tres veces al día durante un período de tratamiento total de 5 días. En el Día 4 o cada período de estudio, se administró una dosis única de 2 mg de Amaryl. Las dosis Amaryl se separaron por un período de lavado de 14 días. La administración concomitante de propranolol y Amaryl aumentó significativamente glimepirida C máx. AUC, y T media por 23, 22, y 15, respectivamente, y la disminución de glimepirida CL / f por 18. La recuperación de M1 y M2 de la orina no se cambió. La warfarina. En un estudio abierto, de dos vías, cruzado, los sujetos sanos recibieron 4 mg de Amaryl al día durante 10 días. Individuales 25 mg de dosis de warfarina se administraron 6 días antes de comenzar Amaryl y el día 4 de Amaryl administración. La administración concomitante de Amaryl no alteró la farmacocinética de R - y S-enantiómeros de warfarina. No se observaron cambios en la proteína plasmática warfarina vinculante. Amaryl resultó en una disminución estadísticamente significativa en la respuesta farmacodinámica de la warfarina. Las reducciones en el área media bajo la curva de tiempo de protrombina (TP) y los valores máximos PT durante el tratamiento Amaryl fueron 3,3 y 9,9, respectivamente, y es poco probable que sea clínicamente relevante. No Clínica Toxicología Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de los estudios de fertilidad en ratas a dosis de hasta 5.000 partes por millón (ppm) en la alimentación completa (aproximadamente 340 veces la dosis máxima recomendada en humanos, basada en la superficie) durante 30 meses no mostraron evidencia de carcinogénesis. En ratones, la administración de glimepirida durante 24 meses como resultado un aumento en la formación de adenoma pancreático benigno que estaba relacionada con la dosis y se piensa que es el resultado de la estimulación pancreática crónica. No se observó la formación de adenomas en ratones a una dosis de 320 ppm en el alimento completo, o 4654 mg / kg de peso corporal / día. Esto es aproximadamente 35 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 8 mg una vez al día en base al área de superficie. Glimepirida no fue mutagénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo en los estudios de mutagenicidad (prueba de Ames, mutación de células somáticas, aberración cromosómica, síntesis de ADN no programada, y la prueba de micronúcleo de ratón). No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de la glimepirida ratón macho en animales expuestos hasta 2500 mg / kg de peso (1.700 veces la dosis máxima recomendada para humanos basada en la superficie). Glimepirida no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra administrados hasta 4000 mg / kg peso corporal (aproximadamente 4.000 veces la dosis máxima recomendada en humanos basada en la superficie). Estudios clínicos de monoterapia Un total de 304 pacientes con diabetes tipo 2 ya tratados con la terapia de sulfonilurea participó en un ensayo de 14 semanas, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia de la monoterapia con Amaryl. Los pacientes interrumpieron su terapia con sulfonilureas y luego entró en un período de lavado con placebo de 3 semanas, seguido de la asignación al azar en 1 de 4 grupos de tratamiento: placebo (n74), Amaryl 1 mg (n78), Amaryl 4 mg (n76) y Amaryl 8 mg (n76). Todos los pacientes asignados al azar a Amaryl empezaron a 1 mg al día. Los pacientes asignados al azar a Amaryl 4 mg u 8 mg habían cegado, la titulación de la dosis Amaryl forzada a intervalos semanales, primero a 4 mg y luego a 8 mg, siempre y cuando la dosis se toleró, hasta que se alcanzó la dosis aleatorio. Los pacientes asignados al azar a la dosis de 4 mg alcanzaron la dosis asignada en la Semana 2. Los pacientes asignados al azar a la dosis de 8 mg alcanzado la dosis asignada en la semana 3. Una vez que se alcanzó el nivel de dosis aleatorizado, los pacientes debían ser mantenida a esa dosis hasta la semana 14. Aproximadamente 66 de los pacientes tratados con placebo completaron el ensayo en comparación con 81 de los pacientes tratados con glimepirida 1 mg y 92 de los pacientes tratados con glimepirida 4 mg u 8 mg. En comparación con el placebo, el tratamiento con Amaryl 1 mg, 4 mg y 8 mg al día proporcionadas mejoras estadísticamente significativas en la HbA 1C en comparación con el placebo (Tabla 3). Tabla 3. 14 semanas de monoterapia ensayo que comparó con el placebo Amaryl en pacientes previamente tratados con la terapia con sulfonilureas Un total de 249 pacientes que habían recibido tratamiento NA150 mg / dl. los niveles de glucosa en sangre, tanto para FPG y PPG se analizaron en el laboratorio. Después de 10 semanas de ajuste de la dosis, los pacientes se mantuvieron en su dosis óptima (1, 2, 3, 4, 6 o 8 mg) para las 12 semanas restantes del ensayo. El tratamiento con Amaryl proporciona mejoras estadísticamente significativas en la HbA 1C y FPG en comparación con el placebo (Tabla 4). Tabla 4. 22 semanas de monoterapia ensayo que compara Amaryl a placebo en pacientes que habían recibido tratamiento Nave o que no tenían tratamiento reciente con terapia antidiabética PRESENTACIÓN / almacenamiento y manipulación comprimidos de Amaryl están disponibles en los siguientes puntos fuertes y los tamaños de los envases: 1 mg (de color rosa , de cara plana, rectangular con lados con muescas en doble bisect, impresa con AMA RYL en un lado) en botellas de 100 (NDC 0039-0221-10) 2 mg (verde, de cara plana, rectangular con lados con muescas en doble bisect, impresa con AMA RYL en un lado) en botellas de 100 (NDC 0039-0222-10) 4 mg (azul, de cara plana, rectangular con lados con muescas en doble bisect, impresos con AMA RYL en un lado) en botellas de 100 ( NDC 0039-0223-10) Almacenar a 25F) (ver Temperatura ambiente controlada USP).